El hígado es el principal órgano donde se forma la urea: tres aminoácidos, la ornitina, citrulina y arginina, promueven la formación de urea en rebanadas del hígado; la enzima arginasa hidroliza la arginina y la convierte en ornitina y urea.
El amonio obtenido por la desaminación de los aminoácidos a través de la deshidrogenasa glutámica, es el sustrato de la carbamilfosfato sintetasa, enzima que junto con el CO2 y el ATP, cataliza la formación de carbamilfosfato, que es el alimentador por excelencia del ciclo de la urea. La reacción se lleva acabo en varias etapas y necesita de la N-Acetil glutamato como modulador alostérico positivo.
NH4 + CO2 + 2ATP + H2O ---> H2N – C – O – PO3H2 + 2ADP + Pi
El gasto de dos moléculas de ATP desplaza el equilibrio de la reacción a la derecha y fuerza la síntesis del carbamilfosfato. La ornitina se convierte en citrulina directamente por el paso del carbamilo del carbamilfosfato a la ornitina en la reacción de transcarbamilación. La citrulina es, por lo tanto, una carbamilornitina, cuya síntesis se realiza en la mitocondria de la cual sale al citosol para continuar el ciclo.
La formación de arginina es un proceso más complejo que requiere la presencia de aspartato, ATP y Mg+2. El primer paso es la formación de argino-succinato por la condensación (en presencia de ATP y Mg+2) de citrulina y aspartato. El argininosuccinato se fragmenta en arginina (lista para ser atacada por arginasa) y fumarato, que entra al ciclo de krebs y permite la regeneración de aspartato.
Finalmente, la arginasa hidroliza a la arginina en urea y ornitina, la cual queda disponible para penetrar a la mitocondria e iniciar el ciclo aceptando otro carbamilfosfato.
Dada la toxicidad y la necesidad de manejar concentraciones cambiantes de NH4+, el ciclo de la urea muestra una gran capacidad de ajuste pudiendo, de acuerdo con la dieta, formarse y eliminarse, cada 24 horas en condiciones normales, de 5 a 50 gramos de urea.
Los mecanismos de ajuste pueden ser lentos, requiriendo de 3 a 4 días para instalarse, por depender de la cantidad de enzimas presentes, o rápidos, bajo control hormonal, instalados en minutos, en este caso en relación con el mayor acopio de sustratos, sobre todo de acetil-glutamato, el modulador alostérico positivo de la carbamilfosfato sintetasa que forma carbamilfosfato, alimentador del ciclo.
Se conocen algunos cuadros clínicos por bloqueos parciales del ciclo de la urea. Se caracterizan por hiperamonemia, retraso mental, vómitos y aversión a comidas ricas en proteínas. Se mejoran si disminuyen las proteínas en la dieta y se suministran cetoácidos correspondientes a los aminoácidos esenciales, pues estos al aminarse disminuyen la hiperamonemia.
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